Fernando Martim de Bulhões e Taveira Azevedo wurde in Lissabon als Sohn einer begüterten Adelsfamilie geboren. Mit 16 Jahren wurde er Augustiner-Chorherr im Kloster St. Vinzenz nahe Lissabon, studierte in Lissabon und später in Coimbra und wurde dann zum Priester geweiht. Erschüttert durch das Erlebnis der Bestattung der Gebeine der fünf marokkanischen Märtyrer reifte sein Entschluss, sich den Franziskanern anzuschließen; 1220 trat er ins Kloster der Minderbrüder des Ordens, San Antonius Olivares in Coimbra, ein und nahm den Namen Antonius an.
1220 ging Antonius selbst nach Marokko, wurde aber durch Krankheit zur Heimkehr gezwungen, wobei ein Sturm ihn nach Sizilien verschlug. So nahm er 1221 in Assisi am Generalkapitel seines Ordens teil, dabei wurde seine Begabung als Redner entdeckt. Gratian, der Ordensprovinzial der Romagna, beauftragte ihn 1222 bis 1224 in Rimini und Mailand mit dem Kampf gegen die Katharer und dann in Südrankreich gegen die Albigenser. Seine franziskanische Armut verlieh seinen Reden Glaubwürdigkeit, seine enorme Bibelvertrautheit verschaffte ihm Bewunderung.
Die Legende berichtet von Antonius' ans Wunderbare grenzenden Begabung, sich fremden Völkern bei einem Konzil in Rom nur durch den Schwung seiner Rede verständlich zu machen. Zu den bekanntesten seiner Legenden gehört die Predigt am Ufer von Rimini: die Einwohner wollten ihn nicht hören, aber die Fische versammelten sich und streckten ihre Köpfe aus dem Wasser; dieses Wunder habe fast die ganze Bevölkerung der Stadt bekehrt. Als jemand die Gegenwart Christi im Sakrament der Eucharistie bezweifelte, ließ Antonius einen Maulesel bringen, der drei Tage nichts zu Fressen bekommen hatte; das Tier fiel, ohne das gereichte Futter zu berühren, vor Antonius nieder, weil der ihm mit der Hostie entgegentrat. Papst Gregor IX. nannte ihn, als er ihm zuhörte, Schatztruhe der Heiligen Schrift.
Von Oberitalien führte Antonius' Weg in die zweite Hochburg der von der katholischen Kirche Abtrünnigen, nach Südfrankreich. Er stand den Ordensgemeinschaften der Franziskaner in Le Puy und Limoges als Guardian vor. Auch hier wirkte seine Predigt und die Kraft seines Wortes in den Jahren 1224 bis 1227 im Kampf gegen die Albigenser und die Waldenser so überzeugend, dass man ihn den Hammer der Ketzer nannte.
1227 bis 1230 war Antonius wieder als Bußprediger in Oberitalien tätig, zugleich wurde er Ordensprovinzial in der Emilia Romagna mit Sitz in Padua. Franziskus ernannte ihn zum Lektor der Theologie für die Minderen Brüder des Ordens an der Universität in Bologna, Antonius führte nun die Theologie von Augustinus in den Franziskanerorden ein. 1230 legte er, entkräftet von den anstrengenden Reisen, seine Ämter nieder, und lebte auf einem Nussbaum auf dem Landgut Camposampiero bei Padua. Seine Fastenpredigten in Padua 1231 hatten sensationellen Erfolg, keine Kirche war groß genug, er musste ins Freie ausweichen. Die ganze Region schien wie umgewandelt: Schulden wurden erlassen, zerstrittene Familien versöhnten sich, Diebe gaben das gestohlene Gut zurück, Dirnen kehrten ins ehrbare Leben zurück, unrechtmäßige und überhöhte Zinsen wurden den Schuldnern zurückerstattet.
Antonius' Patronat für verlorene Sachen geht zurück auf die Überlieferung, dass ein junger Mönch den Psalter des Antonius ohne dessen Erlaubnis mitnahm. Daraufhin wurde er von Erscheinungen heimgesucht, so dass er das Buch schleunigst zurückbrachte. Das Attribut Jesuskind geht auf eine Legende zurück, nach der ein Graf, Gastgeber des Heiligen, diesen nachts aufsuchte, um sich nach seinem Befinden zu erkundigen. Aus der Kammer des Heiligen drang ein so heller Lichtschein, dass der Graf einen Brand vermutete und erschrocken die Tür aufriss. Er fand Antonius lächelnd vor, in seinen Armen das strahlende Jesuskind haltend. Der Augenzeuge durfte erst nach dem Tode des Heiligen von diesem Geschehnis berichten.
Antonius starb 1231 bei den Klosterfrauen von Arcella in Padua Er wurde zunächst in S. Maria Maggiore in Padua beigesetzt. 1236 wurden seine Gebeine in Anwesenheit von Johannes Bonaventura erhoben und in die zu seinen Ehren neu gebaute und ihm geweihte Basilika in Padua übertragen. Nach Deutschland kamen Reliquien 1330 nach München in die Franziskanerkirche und 1350 nach Erfurt in die Kirche St. Peter.
Antonius ist wohl der im katholischen Kirchenvolk bekannteste und beliebteste Heilige. An seinem Grab ereigneten sich so viele Wunder, dass Bonaventura meinte: Suchst du Wundertaten, gehe zu Antonius! Die Basilika in Padua ist eine der meistbesuchten Wallfahrtsstätten. Es gibt aber auch sonst kaum eine römisch-katholische Kirche auf der Welt, die nicht einen Altar, ein Gemälde, ein Fresko oder eine Statue besitzt, die dem Heiligen geweiht ist. Verbreitet ist im deutschsprachigen Raum das Gebet im Hinblick auf Antonius' Patronat als Helfer zum Wiederfinden verlorener Sachen: Heiliger Antonius, du kreuzbraver Mann, führ mich dahin, wo (die verlorene Sache, z.B. 'mein Schlüssel') sein kann!